Dostarlimab

Dostarlimab ist ein monoklonaler Antikörper, der als Arzneistoff zur Behandlung bestimmter Formen des Endometriumkarzinoms (Krebs der Gebärmutterschleimhaut) eingesetzt wird.

Dostarlimab ist ein humanisierter IgG4 monoklonaler Antikörper gegen das Programmierter-Zelltod-Protein 1 (programmed cell death protein 1, PD-1). Es handelt sich um ein glycosyliertes Homodimer, das aus je zwei identischen schweren γ-Ketten und leichten κ-Ketten besteht, die über Disulfidbindungen verbunden sind. An den schweren Ketten fehlt überwiegend am C-terminalen Ende das Lysin (Position 443). Die vorherrschenden N-gebundenen Glykoformen sind fucosylierte biantennäre Glykane. Das Fehlen einer antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) wurde experimentell nachgewiesen.^[1]

Dostarlimab wird in Kulturen gentechnisch veränderter Ovarialzellen des Chinesischen Zwerghamsters (CHO-Zellen) produziert.

Dostarlimab wirkt durch Bindung am PD-1-Rezeptor, wodurch dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert wird (PD-1-Inhibitor). Er zählt zur Wirkstoffgruppe der Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Dostarlimab wurde im April 2021 als Jemperli (GlaxoSmithKline) sowohl in der EU als auch in den USA mit Auflagen zugelassen (bedingte Zulassung bzw. accelerated approval) für die Monotherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem rezidivierenden oder fortgeschrittenen Endometriumkarzinom (Krebs der Gebärmutterschleimhaut) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) / hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit Platin-basierten Medikamenten fortgeschritten ist.^[2][3]

Der Antikörper wird in mehreren mehrwöchigen Zyklen jeweils als intravenöse Infusion gegeben.

Bei Patienten mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden soliden Tumoren waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei über 10 Prozent der Behandelten beobachtet wurden Anämie, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Juckreiz (Pruritus), Hautausschlag, Fieber und veränderte Schilddrüsenaktivität. Unter der Behandlung mit Dostarlimab kann es zu immunvermittelten Entzündungsreaktionen kommen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, weswegen die Therapie unter besonderer fachärztlicher Überwachung erfolgen muss.^[2]

Die Zulassung von Dostarlimab basiert auf der klinischen Phase-I-Studie GARNET:^[2] Untersucht wurden die objektive Ansprechrate und Ansprechdauer bei Frauen mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, deren Tumor während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie progredient wurde.^[4] Bei der Nachbeobachtung nach mindestens 24 Wochen war der Krebs bei 43,5 Prozent der mit Dostarlimab behandelten Frauen geschrumpft oder nicht mehr nachweisbar.^[2]

In der noch fortlaufenden Phase-III-Studie RUBY^[2] wird Dostarlimab in Kombination mit Standard-Chemotherapie (Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel) untersucht bei Frauen mit rezidiviertem oder primär fortgeschrittenem Endometriumkarzinom gegenüber der alleinigen Gabe einer Chemotherapie (Placebo plus Carboplatin-Paclitaxel).^[5]

In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

Für die Nutzenbewertung unterschied der G-BA im Juni 2024 zwischen Patientinnen mit einer primär fortgeschrittenen Erkrankung sowie Patientinnen mit rezidivierender Erkrankung. Für die erste Gruppe sieht der G-BA keinen Zusatznutzen. Es hatten sich in den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen keine relevanten Unterschiede zur Vergleichstherapie gezeigt. In der Kategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigten sich zwar leichte Vorteile, diese würden für sich allein genommen aber noch keinen Zusatznutzen rechtfertigen, erläuterte Professor Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des G-BA. Für die zweite Gruppe, Patientinnen mit rezidivierender Erkrankung, konnte hingegen ein deutlicher Vorteil im Endpunkt Gesamtüberleben gezeigt werden. Die mediane Überlebenszeit betrug 35 Monate im Interventionsarm verglichen mit 12 Monaten für die zweckmäßige Vergleichstherapie. Zusätzlich zeigten sich im Bereich Lebensqualität moderate Vorteile. Für die Kategorien Morbidität und Nebenwirkungen zeigten sich keine relevanten Unterschiede. Der deutliche Vorteil im Gesamtüberleben rechtfertigt für den G-BA angesichts der fortgeschrittenen Therapiesituation einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen – die höchstmögliche Bewertungskategorie.^[6]

Dostarlimab wird, in der Regel in Kombination mit anderen Therapeutika, für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder metastasierten Karzinomen erforscht,^[7][8] wie etwa dem Rektumkarzinom mit dMMR.^[9][7] Die US-Arzneimittelbehörde FDA erteilte für die Behandlung von rezidivierenden oder fortgeschrittenen dMMR-Tumoren in der Zweitlinie einen accelerated approval („beschleunigte Zulassung“).^[10]

Bárbara Costa, Nuno Vale: Dostarlimab: A Review. In: Biomolecules. 2022, Band 12, Nummer 8, S. 1031 doi:10.3390/BIOM12081031

Jemperli (EU, USA)

• Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu: Dostarlimab

• Sven Siebenand: Checkpoint-Inhibitor Dostarlimab in der EU zugelassen, Pharmazeutische Zeitung, 29. April 2021.

1. ↑ European Medicines Agency: Assessment report Jemperli, 26. Februar 2021.
2. ↑ ^{a b c d e} Produktinformation Jemperli, Europäische Arzneimittelagentur, Stand Mai 2021. Abgerufen am 6. Juni 2021.
3. ↑ Prescibing information Jemperly, FDA, Stand April 2021. Abgerufen am 6. Juni 2021.
4. ↑ Klinische Studie (Phase I): Study of TSR-042, an Anti-programmed Cell Death-1 Receptor (PD-1) Monoclonal Antibody, in Participants With Advanced Solid Tumors (GARNET) bei Clinicaltrials.gov der NIH
5. ↑ Klinische Studie (Phase III): A Study to Evaluate Dostarlimab Plus Carboplatin-paclitaxel Versus Placebo Plus Carboplatin-paclitaxel in Participants With Recurrent or Primary Advanced Endometrial Cancer (RUBY) bei Clinicaltrials.gov der NIH
6. ↑ Beschluss des G-BA, vom 20. Juni 2024, abgerufen am 21. Juni 2024
7. ↑ ^{a b} Bárbara Costa, Nuno Vale: Dostarlimab: A Review. In: Biomolecules. 2022, Band 12, Nummer 8, S. 1031 doi:10.3390/BIOM12081031.
8. ↑ Faisal K. Alkholifi, Rana M. Alsaffar: Dostarlimab an Inhibitor of PD-1/PD-L1: A New Paradigm for the Treatment of Cancer. In: Medicina. 2022, Band 58, Nummer 11, S. 1572 doi:10.3390/medicina58111572.
9. ↑ T. Dingermann: Dostarlimab als Alternative bei bestimmtem Darmkrebs. In: pharmazeutische-zeitung.de. 13. Juni 2022, abgerufen am 31. Mai 2024. 
10. ↑ Center for Drug Evaluation, Research: FDA grants accelerated approval to dostarlimab-gxly for dMMR advanced solid tumors | FDA. In: fda.gov. 18. Juli 2023, abgerufen am 31. Mai 2024 (englisch). 

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