Eritropoietina

Eritropoetina

Eritropoetina ou EPO é uma hormona de glicoproteína que controla a eritropoiese, ou a produção de células vermelhas do sangue. É uma citocina (molécula de sinalização de proteína) para eritrócitos (glóbulos vermelhos) precursores da medula óssea. A EPO humana tem um peso molecular de 34 kDa.

Também chamada de hemopoetina, é produzida por fibroblastos intersticiais no rim em estreita associação com o peritubular capilar e túbulo epitelial tubular. Também é produzido em células perisinusoidais no fígado. Enquanto a produção hepática predomina no período fetal e perinatal, a produção renal é predominante durante a idade adulta. Além disso a eritropoiese, a eritropoietina tem também outras funções biológicas conhecidas. Por exemplo, ela desempenha um papel importante na resposta do cérebro à lesão neuronal.[1] EPO também está envolvido no processo de cicatrização da ferida.[2]

Quando exógeno, o EPO é usado como uma droga para melhorar o desempenho, é classificado como um agente estimulante da eritropoiese (AEE). EPO exógena pode muitas vezes ser detectada no sangue, devido a pequenas diferenças em relação ao da proteína endógena, por exemplo, nas características de modificação pós-traducional.

Síntese e regulação

Os níveis de eritropoietina no sangue são muito baixos na ausência de anemia, a cerca de 10 mU/ml. No entanto, no estresse hipóxico, a produção de EPO pode aumentar cerca de 1000 vezes, atingindo 10000 mU/ml de sangue. EPO é produzido principalmente por células de revestimento capilar peritubulares do córtex renal, que são células epiteliais altamente especializadas. É sintetizada por células peritubulares renais em adultos, com uma pequena quantidade a ser produzida no fígado.[3][4] Acredita-se que o regulamento conta com um mecanismo de retroalimentação medindo a oxigenação do sangue.[5] Fatores de transcrição constitutivamente sintetizados ao EPO, conhecidos como fatores de hipoxia-induzível, são hidroxilados e proteossomal digeridos, na presença de oxigênio.

Uso médico

Eritropoietinas disponíveis para serem utilizados como agentes terapêuticos são produzidas por tecnologia de ADN recombinante em cultura de células, e incluem Epogen/Procrit (epoetina alfa) e Aranesp (darbepoetina alfa); eles são utilizados no tratamento de anemia resultante de doença renal crônica, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerosa)[6] e mielodisplasia do tratamento de câncer (quimioterapia e radioterapia), mas incluí advertências em caixas de aumento do risco de morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, tromboembolismo venoso, a recorrência do tumor, e outros graves efeitos fora do alvo.[7]

Produção

A eritropoetina é secretada essencialmente pelo córtex renal (aproximadamente 90% da produção). Foi demonstrado que o fígado (sobretudo nos fetos), o cérebro e o útero produzem a eritropoetina igualmente. A produção de eritropoetina é estimulada pela baixa de oxigênio nas artérias renais.

Ação

A baixa da pressão parcial em oxigênio (pessoas que vivem em grandes altitudes), a diminuição do número de glóbulos vermelhos (ou hemácias) causada por uma hemorragia ou por uma destruição excessiva, o aumento da necessidade de oxigénio pelos tecidos levam a uma secreção de eritropoietina. Ao contrário, o excesso de oxigénio nos tecidos diminui a sua secreção. Actua sobre as células eritroblásticas da medula óssea, isto é, as células precursoras dos glóbulos vermelhos por intermediação de receptores específicos. 10% da eritropoietina é secretada pelo fígado e 90% pelos rins.

A eritropoietina estimula a proliferação das células-tronco(v) precursoras de glóbulos vermelhos (ou hemácias), ao nível da medula óssea, aumentando assim a produção destas últimas de uma a duas semanas.

Deficiência de EPO

Como os rins são os principais produtores de eritropoetina (DPA), uma insuficiência renal crônica leva geralmente a uma deficiência de EPO, e por consequência a uma anemia hipoplásica.

História

Paul Carnot

Em 1905, Paul Carnot, um professor de medicina em Paris, e seu assistente, Clotilde Deflandre, expuseram a ideia de que hormônios regulam a produção de células vermelhas do sangue. Após a realização de experimentos em coelhos sujeitos a sangria, Carnot e Deflandre atribuíram um aumento das células vermelhas do sangue em indivíduos de coelho a um fator hematopoiética chamado hemopoietina. Eva Bonsdorff e Eeva Jalavisto continuaram a estudar a produção de células vermelhas e, mais tarde chamaram a hematopoiética de substância 'eritropoietina'. Outros estudos que investigam a existência de EPO por KR Reissman (local desconhecido) e Allan J. Erslev (Thomas Jefferson Medical College) demonstraram que uma determinada substância, circulada no sangue, é capaz de estimular a produção de células vermelhas do sangue e o aumento do hematócrito. Esta substância foi, finalmente, purificada e confirmada como eritropoietina, abrindo as portas para fins terapêuticos para EPO em doenças tais como a anemia.[5][8]

Hematologista John Adamson e o nefrologista Joseph W. Eschbach olharam para as várias formas de insuficiência renal e a função do hormônio natural do EPO na formação de células vermelhas do sangue. Estudando ovelhas e outros animais, nos anos 1970, os dois cientistas ajudaram a estabelecer que a EPO estimula a produção de glóbulos vermelhos na medula óssea e pode levar a um tratamento de anemia em seres humanos. Em 1968, Goldwasser e Kung começaram a trabalhar para purificar o EPO humano, e conseguiram purificar quantidades de miligramas de mais de 95% de material puro em 1977.[9] EPO pura permitiu a sequência de aminoácidos a serem identificados e parcialmente o gene a ser isolado. Mais tarde, um pesquisador financiado pelo Institutos Nacionais da Saúde ('NIH') na Universidade Columbia descobriu uma maneira de sintetizar o EPO. A Universidade de Colúmbia patenteou a técnica, e licenciou a Amgen. A controvérsia se seguiu sobre a justiça das recompensas que a Amgen colheu do trabalho financiado pelo NIH, e Goldwasser nunca foi financeiramente recompensada por seu trabalho.[10]

Ver também

Referências

  1. ↑ Siren AL; et al.; Fratelli, M.; Brines, M.; Goemans, C.; Casagrande, S.; Lewczuk, P.; Keenan, S.; Gleiter, C.; Pasquali; C.A.; T., R.; A.; H., P. (2001). «Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress». Proc Natl Acad Sci USA (em inglês). 98 (7): 4044–4049. PMID 11259643. doi:10.1073/pnas.051606598  A referência emprega parâmetros obsoletos |coautores= (ajuda) !CS1 manut: Uso explícito de et al. (link)
  2. ↑ Haroon ZA, Amin K, Jiang X, Arcasoy MO (2003). «A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response». Am. J. Pathol. (em inglês). 163 (3): 993–1000. PMID 12937140. doi:10.1016/S0002-9440(10)63459-1  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda) !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  3. ↑ Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L (1957). «Role of the kidney in erythropoiesis». Nature (em inglês). 179 (4560): 633–4. PMID 13418752. doi:10.1038/179633a0  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda) !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  4. ↑ Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (1996). «Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys». British journal of haematology (em inglês). 95 (1): 27–32. PMID 8857934. doi:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda) !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
  5. ↑ a b Jelkmann, W (2007). «Erythropoietin after a century of research: younger than ever». Eur J Haematol. (em inglês). 78 (3): 183–205. PMID 17253966. doi:10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda)
  6. ↑ Liu, S; Ren, J; Hong, Z; Yan, D; Gu, G; Han, G; Wang, G; Ren, H; Chen, J; Li, J (2013). «Efficacy of erythropoietin combined with enteral nutrition for the treatment of anemia in Crohn's disease: a prospective cohort study». Nutrition in clinical practice : official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (em inglês). 28 (1): 120–7. PMID 23064018. doi:10.1177/0884533612462744  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda)
  7. ↑ «Safety Labeling Changes: Epogen/Procrit (epoetin alfa) and Aranesp (darbepoetin alfa)». United States Food and Drug Administration (em inglês). MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program. 11 de agosto de 2011. Consultado em 25 de fevereiro de 2014  A referência emprega parâmetros obsoletos |língua2= (ajuda)
  8. ↑ Ahmet Höke. Erythropoietin and the Nervous System (em inglês). Berlim: Springer. ISBN 0-387-30010-4. OCLC 64571745 
  9. ↑ Miyake T; Kung, CK; Goldwasser, E (1997). «Purification of human erythropoietin». J. Biol. Chem. (em inglês). 252 (15): 5558–5564. PMID 18467  A referência emprega parâmetros obsoletos |coautores= (ajuda)
  10. ↑ Angell, Marcia (2005). The Truth About the Drug Companies : How They Deceive Us and What to Do About It (em inglês). Nova Iorque: Random House Trade Paperbacks. p. 60. ISBN 0-375-76094-6 

Leitura adicional

  • Takeuchi M, Kobata A (1992). «Structures and functional roles of the sugar chains of human erythropoietins». Glycobiology (em inglês). 1 (4): 337–46. PMID 1820196. doi:10.1093/glycob/1.4.337  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda)
  • Semba RD, Juul SE (2002). «Erythropoietin in human milk: physiology and role in infant health». Journal of human lactation : official journal of International Lactation Consultant Association (em inglês). 18 (3): 252–61. PMID 12192960  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda)
  • Ratcliffe PJ (2003). «From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway». Blood Purif. (em inglês). 20 (5): 445–50. PMID 12207089. doi:10.1159/000065201  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda)
  • Westenfelder, Christof (2002). «Unexpected renal actions of erythropoietin». Exp. Nephrol. (em inglês). 10 (5–6): 294–8. PMID 12381912. doi:10.1159/000065304  A referência emprega parâmetros obsoletos |lingua2= (ajuda)
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