LAG3

LAG3
Идентификаторы
ПсевдонимыLAG3, CD223, lymphocyte activating 3
Внешние IDOMIM: 153337 MGI: 106588 HomoloGene: 1719 GeneCards: LAG3
Расположение гена (человек)
12-я хромосома человека
Хр.12-я хромосома человека[1]
12-я хромосома человека
Расположение в геноме LAG3
Расположение в геноме LAG3
Локус12p13.31Начало6,772,512 bp[1]
Конец6,778,455 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
6-я хромосома мыши
Хр.6-я хромосома мыши[2]
6-я хромосома мыши
Расположение в геноме LAG3
Расположение в геноме LAG3
Локус6|6 F2Начало124,881,324 bp[2]
Конец124,888,668 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
Наибольшая экспрессия в
  • right lobe of liver

  • body of uterus

  • left uterine tube
Наибольшая экспрессия в
  • primary visual cortex

  • ventricular zone
Дополнительные справочные данные
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Генная онтология
Молекулярная функция
  • antigen binding
  • transmembrane signaling receptor activity
  • MHC class II protein binding
Компонент клетки
  • мембрана
  • наружная сторона клеточной мембраны
  • часть мембраны
  • клеточная мембрана
Биологический процесс
  • negative regulation of T cell activation
  • cell surface receptor signaling pathway
  • positive regulation of natural killer cell mediated cytotoxicity
  • antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class II
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

3902

16768

Ensembl

ENSG00000089692

ENSMUSG00000030124

UniProt

P18627

Q61790

RefSeq (мРНК)

NM_002286

NM_008479

RefSeq (белок)

NP_002277

NP_032505

Локус (UCSC)Chr 12: 6.77 – 6.78 MbChr 6: 124.88 – 124.89 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

LAG3 (англ. Lymphocyte-activation gene 3; CD223) — мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов, продукт гена человека LAG3[5]. Белок LAG3 был открыт в 1990 году[6][7]. Обладет многочисленными биологическими эффектами на функции T-лимфоцитов. LAG3 — рецептор иммунного чек-пойнта, поэтому является мишенью многих агентов, разрабатываемых фармацевтическими компаниями в качестве потенциальных лекарств против рака и аутоиммунных заболеваний. В виде свободной растворимой форме сам по себе является противораковым препаратом[8].

Ген

Ген LAG3 содержит 8 экзонов. Нуклеотидная последовательность, организация экзонов и интронов и хромосомная локализация указывает на его близость с геном CD4[5]. У человека ген LAG3 расположен вблизи CD4 на 12-й хромосоме (12p13) и на 20 % идентичен с последним[9]

Белок

Белок LAG3 принадлежит обширному суперсемейству иммуноглобулинов (Ig). Состоит из 503 аминокислот, содержит 4 внеклеточных иммуноглобулино-подобных домена, обозначаемых с D1 по D4. При описании белка в 1990 году у него было обнаружено ок. 70 % гомологии с белком LAG3 мыши[6]. Белок человека также на 78 % гомологичен белку свиньи[10].

Тканевая экспрессия

LAG3 экспрессирован на активированных T-клетках[11], естественных киллерах[6], B-лимфоцитах[12] и плазмоцитоидных дендритных клетках[13].

Функции

Основным лигандом для рецептора LAG3 является белок главного комплекса гистосовместимости класса II МНС-II, к которому рецептор обладает более высокой аффинностью, чем CD4[14]. Белок отрицательно регулирует клеточную пролиферацию, активацию и гомеостаз T-клеток аналогично с CTLA-4 и PD-1[15][16]. Играет роль в супрессивной активности регуляторных Т-клеток[17].

Другим независимым от системы MHC-II лигандом рецептора является печёночный белок FGL1[18].

LAG3 участвует в поддержании CD8+-T-клеток в толерогенном статусе[9] и действует вместе с PD-1, помогая установить потерю CD8 во время хронической вирусной инфекции[19].

LAG3 также играет роль в созревании и активации дендритных клеток[20].

В терапии

В клинической фармацевтике исопльзуются три подхода, связанных с рецептором LAG3:

  • Антитела к LAG3 применяются для снятия инибирования («тормозов») противоракового иммунного ответа[8]. К таким антителам относится релатлимаб (relatlimab), моноклональное антитело к LAG3, проходящее клинические испытания[23]. Ряд аналогичных антител находится в стадии доклинической разработки[24]. LAG-3 может быть более эффективным чек-поинтом, чем CTLA-4 или PD-1, поскольку антитела к последним двум белкам способны только активировать T-хелперы, но не влияют на регуляторные Т-клетки, в то время как анти-LAG-3 антитела-антагонисты могут как активировать T-хелперы (за счёт блокирования ингибирующего сигнала на активированных LAG-3+ клетках), так и ингибировать индуцированную антиген-специфичную супрессивную активность регуляторных Т-клеток[25]. Кроме этого, комбинаторная терапия может включать антитела к LAG3 с антителами к CTLA-4 или PD-1[8][23].
  • Антитела-агонисты к LAG3 могут применяться для блокировки иммунного ответа. К агентам, использующим этот подход, относится GSK2831781, проходящий клинические испытания для лечения аутоиммунного заболевания псориаза[26].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000089692 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030124 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ 1 2 Entrez Gene: LAG3 lymphocyte-activation gene 3  (неопр.).
  6. ↑ 1 2 3 Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (May 1990). "LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4". The Journal of Experimental Medicine. 171 (5): 1393—405. doi:10.1084/jem.171.5.1393. PMC 2187904. PMID 1692078.
  7. ↑ Mason D, André P, Bensussan A, Buckley C, Civin C, Clark E, de Haas M, Goyert S, Hadam M, Hart D, Horejsí V, Meuer S, Morrissey J, Schwartz-Albiez R, Shaw S, Simmons D, Uguccioni M, van der Schoot E, Vivier E, Zola H (Nov 2001). "CD antigens 2001". Journal of Leukocyte Biology. 70 (5): 685—90. PMID 11698486.
  8. ↑ 1 2 3 Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet Oncology (англ.). 18 (12): e731—e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  9. ↑ 1 2 Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (Nov 2007). "LAG-3 regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self- and tumor-tolerance systems". The Journal of Clinical Investigation. 117 (11): 3383—92. doi:10.1172/JCI31184. PMC 2000807. PMID 17932562.
  10. ↑ Kim SS, Kim SH, Kang HS, Chung HY, Choi I, Cheon YP, Lee KH, Lee DM, Park J, Lee SY, Chun T (Jan 2010). "Molecular cloning and expression analysis of pig lymphocyte activation gene-3 (LAG-3; CD223)". Veterinary Immunology and Immunopathology. 133 (1): 72—9. doi:10.1016/j.vetimm.2009.07.001. PMID 19631993.
  11. ↑ Huard B, Gaulard P, Faure F, Hercend T, Triebel F (January 1, 1994). "Cellular expression and tissue distribution of the human LAG-3-encoded protein, an MHC class II ligand". Immunogenetics. 39 (3): 213—7. doi:10.1007/bf00241263. PMID 7506235. S2CID 35247091.
  12. ↑ Kisielow M, Kisielow J, Capoferri-Sollami G, Karjalainen K (Jul 2005). "Expression of lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) on B cells is induced by T cells". European Journal of Immunology. 35 (7): 2081—8. doi:10.1002/eji.200526090. PMID 15971272. S2CID 12332458.
  13. ↑ Workman CJ, Wang Y, El Kasmi KC, Pardoll DM, Murray PJ, Drake CG, Vignali DA (Feb 2009). "LAG-3 regulates plasmacytoid dendritic cell homeostasis". Journal of Immunology. 182 (4): 1885—91. doi:10.4049/jimmunol.0800185. PMC 2675170. PMID 19201841.
  14. ↑ Huard B, Prigent P, Tournier M, Bruniquel D, Triebel F (Sep 1995). "CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins". European Journal of Immunology. 25 (9): 2718—21. doi:10.1002/eji.1830250949. PMID 7589152. S2CID 25894632.
  15. ↑ Workman CJ, Vignali DA (Apr 2003). "The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells". European Journal of Immunology. 33 (4): 970—9. doi:10.1002/eji.200323382. PMID 12672063. S2CID 46053425.
  16. ↑ Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DA (May 2004). "Lymphocyte activation gene-3 (CD223) regulates the size of the expanding T cell population following antigen activation in vivo". Journal of Immunology. 172 (9): 5450—5. doi:10.4049/jimmunol.172.9.5450. PMID 15100286.
  17. ↑ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (Oct 2004). "Role of LAG-3 in regulatory T cells". Immunity. 21 (4): 503—13. doi:10.1016/j.immuni.2004.08.010. PMID 15485628.
  18. ↑ Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, Chen L, Chen Y, Zhu G, Yin W, Zheng L, Zhou T, Badri T, Yao S, Zhu S, Boto A, Sznol M, Melero I, Vignali DA, Schalper K, Chen L (Jan 2019). "Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3". Cell. 176 (1—2): 334—47. doi:10.1016/j.cell.2018.11.010. PMC 6365968. PMID 30580966.
  19. ↑ Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ (Jan 2009). "Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection". Nature Immunology. 10 (1): 29—37. doi:10.1038/ni.1679. PMC 2605166. PMID 19043418.
  20. ↑ Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (Apr 2002). "Maturation and activation of dendritic cells induced by lymphocyte activation gene-3 (CD223)". Journal of Immunology. 168 (8): 3874—80. doi:10.4049/jimmunol.168.8.3874. PMID 11937541.
  21. ↑ Oncology Pipeline at Immutep | Immunotherapy Treatment  (неопр.). www.immutep.com. Дата обращения: 9 декабря 2019. Архивировано 9 декабря 2019 года.
  22. ↑ Avice M; Sarfati M; Triebel F; Delespesse G; Demeure CE. (March 1, 1999). "Lymphocyte activation gene-3, a MHC class II ligand expressed on activated T cells, stimulates TNF-alpha and IL-12 production by monocytes and dendritic cells". J. Immunol. 162 (5): 2748—53. PMID 10072520.
  23. ↑ 1 2 Clinical trial number NCT03704077 for "An Investigational Immuno-therapy Study of Relatlimab Plus Nivolumab Compared to Various Standard-of-Care Therapies in Previously Treated Participants With Recurrent, Advanced or Metastatic Gastric Cancer or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma" at ClinicalTrials.gov
  24. ↑ Tesaro's Immuno-Oncology Platform  (неопр.). Tesaro web site. Дата обращения: 4 марта 2021. Архивировано 7 ноября 2016 года.
  25. ↑ Technology Platforms  (неопр.). Immutep LAG-3. Дата обращения: 1 июля 2015. Архивировано из оригинала 1 июля 2015 года.
  26. ↑ A First in Human Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Intravenous (IV) Dose of GSK2831781 in Healthy Subjects and Patients With Plaque Psoriasis  (неопр.). Дата обращения: 4 марта 2021. Архивировано 10 апреля 2021 года.

Литература

  • Triebel F (Dec 2003). "LAG-3: a regulator of T-cell and DC responses and its use in therapeutic vaccination". Trends in Immunology. 24 (12): 619—22. doi:10.1016/j.it.2003.10.001. PMID 14644131.
  • Baixeras E, Huard B, Miossec C, Jitsukawa S, Martin M, Hercend T, Auffray C, Triebel F, Piatier-Tonneau D (Aug 1992). "Characterization of the lymphocyte activation gene 3-encoded protein. A new ligand for human leukocyte antigen class II antigens". The Journal of Experimental Medicine. 176 (2): 327—37. doi:10.1084/jem.176.2.327. PMC 2119326. PMID 1380059.
  • Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (May 1990). "LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4". The Journal of Experimental Medicine. 171 (5): 1393—405. doi:10.1084/jem.171.5.1393. PMC 2187904. PMID 1692078.
  • Blum MD, Wong GT, Higgins KM, Sunshine MJ, Lacy E (May 1993). "Reconstitution of the subclass-specific expression of CD4 in thymocytes and peripheral T cells of transgenic mice: identification of a human CD4 enhancer". The Journal of Experimental Medicine. 177 (5): 1343—58. doi:10.1084/jem.177.5.1343. PMC 2191022. PMID 8097522.
  • Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, Bruniquel D, Donini S, El-Tayar N, Maigret B, Dréano M, Triebel F (May 1997). "Characterization of the major histocompatibility complex class II binding site on LAG-3 protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (11): 5744—9. Bibcode:1997PNAS...94.5744H. doi:10.1073/pnas.94.11.5744. PMC 20850. PMID 9159144.
  • Bruniquel D, Borie N, Triebel F (1998). "Genomic organization of the human LAG-3/CD4 locus". Immunogenetics. 47 (1): 96—8. doi:10.1007/s002510050332. PMID 9382927. S2CID 11259106.
  • Bruniquel D, Borie N, Hannier S, Triebel F (Jul 1998). "Regulation of expression of the human lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) molecule, a ligand for MHC class II". Immunogenetics. 48 (2): 116—24. doi:10.1007/s002510050411. PMID 9634475. S2CID 24657573.
  • Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F (Oct 1998). "CD3/TCR complex-associated lymphocyte activation gene-3 molecules inhibit CD3/TCR signaling". Journal of Immunology. 161 (8): 4058—65. PMID 9780176.
  • Hannier S, Triebel F (Nov 1999). "The MHC class II ligand lymphocyte activation gene-3 is co-distributed with CD8 and CD3-TCR molecules after their engagement by mAb or peptide-MHC class I complexes". International Immunology. 11 (11): 1745—52. doi:10.1093/intimm/11.11.1745. PMID 10545478.
  • Iouzalen N, Andreae S, Hannier S, Triebel F (Oct 2001). "LAP, a lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-associated protein that binds to a repeated EP motif in the intracellular region of LAG-3, may participate in the down-regulation of the CD3/TCR activation pathway". European Journal of Immunology. 31 (10): 2885—91. doi:10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2885::AID-IMMU2885>3.0.CO;2-2. PMID 11592063.
  • Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (Apr 2002). "Maturation and activation of dendritic cells induced by lymphocyte activation gene-3 (CD223)". Journal of Immunology. 168 (8): 3874—80. doi:10.4049/jimmunol.168.8.3874. PMID 11937541.
  • Andreae S, Buisson S, Triebel F (Sep 2003). "MHC class II signal transduction in human dendritic cells induced by a natural ligand, the LAG-3 protein (CD223)". Blood. 102 (6): 2130—7. doi:10.1182/blood-2003-01-0273. PMID 12775570.
  • Cai XF, Tao Z, Yan ZQ, Yang SL, Gong Y (Apr 2003). "Molecular cloning, characterisation and tissue-specific expression of human LAG3, a member of the novel Lag1 protein family". DNA Sequence. 14 (2): 79—86. doi:10.1080/1042517021000041831. PMID 12825348. S2CID 35336813.
  • Gandhi MK, Lambley E, Duraiswamy J, Dua U, Smith C, Elliott S, Gill D, Marlton P, Seymour J, Khanna R (Oct 2006). "Expression of LAG-3 by tumor-infiltrating lymphocytes is coincident with the suppression of latent membrane antigen-specific CD8+ T-cell function in Hodgkin lymphoma patients". Blood. 108 (7): 2280—9. doi:10.1182/blood-2006-04-015164. PMID 16757686.
  • Lundmark F, Harbo HF, Celius EG, Saarela J, Datta P, Oturai A, Lindgren CM, Masterman T, Salter H, Hillert J (Nov 2006). "Association analysis of the LAG3 and CD4 genes in multiple sclerosis in two independent populations". Journal of Neuroimmunology. 180 (1—2): 193—8. doi:10.1016/j.jneuroim.2006.08.009. PMID 17020785. S2CID 13944409.
Перейти к шаблону «Кластеры дифференцировки»
1-50
51-100
101-150
151-200
201-250
251-300
301-350
351-400